19年后,印第安纳的琼斯博士(哈里森·福特饰)再次出发,旨在将埃克托王国遗失的水晶头骨和骨头归还原处——据传说,归还圣物的人将被赋予巨大的力量。 在琼斯的老朋友奥克斯发现水晶头骨之前,这一切都只是传说。 但是奥克斯不知何故失去了理智,落入了苏联特务机关的手中。 无情的间谍主角伊琳娜(凯特·布兰切特饰)被所谓的神秘力量深深吸引,她胁迫琼斯一行人和她一起去亚马逊盆地寻找黄金城埃托的失落王国。 在秘鲁的密林中,琼斯等人与苏军展开了酣畅淋漓的战斗,伴随着沼泽、食人蚁、原始土著的攻击等致命威胁。当他们最终踏入密室的那一刻,世界上最奇怪的景象出现了...